Aladote®- behandling av paracetamol-överdos
Aladote® är en ”first-in-class” läkemedelskandidat som utvecklas för att minska leverskador till följd av paracetamolförgiftning.
Aladote® består av den aktiva substansen calmangafodipir som är en lättlöslig liten enzymliknande molekyl som relativt enkelt tas upp i en cell (LowMEM, Low Molecular Enzyme Mimetics). Calmangafodipir har i experimentella studier visat sig minska de skadliga biokemiska processerna som leder till mitokondriell dysfunktion, en biokemisk process där reaktiva syreföreningar ökar benägenhet att bilda nya kemiska föreningar som skadar celler och organ. Vid en paracetamolförgiftning uttöms levercellens egna lager av aminosyran glutation. Genom att efterlikna det kroppsegna enzymet mangan superoxiddismutas (MnSOD) förstärker Aladote® cellernas egna skydd och har därför förmågan att förebygga celldöd.
Fas Ib/IIa proof of principle studie genomförd med positivt resultat
En proof of principle fas Ib/IIa-studie slutfördes i juni 2018. Det primära syftet med studien var att utvärdera säkerheten och toleransen av Aladote® i kombination med dagens standardbehandling med NAC. Dessutom studerades ett flertal biomarkörer för leverskada. Totalt 24 patienter fördelades mellan tre olika dosgrupper om åtta patienter vardera. I varje dosgrupp behandlades sex patienter med en kombination av Aladote® och NAC, och två patienter behandlades med enbart NAC. Resultaten visade att Aladote® är säkert och tolerabelt tillsammans med NAC och indikerar även en minskning av leverskador i den aktuella patientpopulationen. Detta baseras på analyser av ALT och de explorativa biomarkörerna (mätbara indikatorer av ett biologiskt tillstånd) Keratin-18 (K18) och microRNA-122 (miR-122) vilka utgjorde sekundära variabler i studien.
Registreringsgrundande Fas II/III-studie
Efter interaktioner med US Food and Drug Administration (FDA), och European Medicines Agency (EMA) och brittiska Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) har ett utvecklingsprogram fastställts för Aladote®. Utvecklingsprogrammet består av en registreringsgrundade fas IIb/III-studie, kallad Albatross, som bedöms vara tillräcklig för att kunna lämna in en ansökan om marknadsgodkännande i både USA och EU. Fas IIb/III studien riktar sig till patienter med ökad risk som kommer in sent till sjukhuset, mer än 8 timmar efter överdosing av paracetamol, för vilken den nuvarande standardbehandlingen, NAC, inte längre är effektiv. Det primära effektmåttet mäter förebyggande av leverskada som ett sammansatt effektmått på ALT och INR nivåer efter avslutad 21-timmars behandlingsperiod, vilket liknar kriteriet för när en patient skrivs ut från sjukhus efter lyckad NAC behandling. Den totala planerade studiestorleken är 250 patienter och studien kommer att utföras i USA, Storbritannien och i minst ett EU-land. Studiestart planeras efter att ansökningarna om marknadsgodkännande för Emcitate för MCT8-brist har fullbordats.
Beviljat särläkemedelsstatus (ODD)
Aladote® har beviljats särläkemedelsstatus (Orphan Drug Designation, ODD) i USA och EU.
Paracetamolförgiftning en av de vanligaste läkemedelsförgiftningarna
Paracetamol (acetaminophen) är världens till antalet mest sålda läkemedel. Under 2012 uppgick användningen av paracetamol till 150 miljarder doser, varav 19 miljarder i USA som är den största enskilda marknaden. Paracetamol är också ett av de läkemedel som oftast överdoseras – avsiktligt eller oavsiktligt. Överdosering av paracetamol kan bland annat leda till akut leverskada, som i sin tur kan medföra behov av levertransplantation och i värsta fall resultera i dödsfall.
Under 2012 sjukhusbehandlades cirka 1 500–2 000 personer för paracetamolöverdos i Sverige. Mellan 2010 och 2017 ökade antalet samtal om paracetamolförgiftning till Giftinformationscentralen med 70 %. Storbritannien hade under 00-talet flest antal drabbade i Europa med dubbelt så många förgiftade i förhållande till mängden sålda läkemedel innehållande paracetamol. 105 000 fall av paracetamolförgiftning inträffar årligen i Storbritannien. 89 000 personer söker årligen vård vid paracetamolförgiftning i USA.
Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har vid flera tillfällen beskrivit paracetamolförgiftning som ett växande problem och olika åtgärder såsom begränsad tillgänglighet, minskad tablettstyrka eller mindre förpackningar, har föreslagits för att minska risken för förgiftningar. Även i Sverige har åtgärder vidtagits genom att begränsa försäljning av högre doser i dagligvaruhandeln.
Oavsiktlig överdosering är vanligt
Oavsiktlig överdosering beror ofta på att paracetamol/acetaminphen ingår i flera kombinationsprodukter samt vid ovarsam användning för smärtlindring. Paracetamol kan ge skadliga effekter redan vid ett intag av drygt 7 g, dvs 14 st 500 mg tabletter, vilket är mindre än vad ett vanligt paket med t ex Alvedon innehåller.
Paracetamol under den kritiska dosgränsen omsätts och bryts ner i levern och utsöndras via urinen. När alltför stora mängder paracetamol bryts ner i levern, bildas den skadliga nedbrytningsprodukten (metaboliten) NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine), som kan orsaka akut leversvikt (ALF, Acute Liver Failure). Forskning tyder på att mitokondriell dysfunktion spelar en viktig roll i sjukdomsförloppet. Paracetamol bidrar till reaktiva syreföreningar som skadar celler och organ. Akut leversvikt karakteriseras av massiv celldöd av leverceller, ett tillstånd som uppstår när leverns lager av aminosyran glutation utarmats, och den giftiga nedbrytningsprodukten av paracetamol (NAPQI) inte längre kan utsöndras via njurarna bundna till glutation vilket orsakar en kraftig mitokondriell dysfunktion.
Effektiv behandling bortom åtta timmar – Aladote® första läkemedlet
Ges NAC inom åtta timmar efter paracetamolintaget uppnås ofta ett gott skydd mot leverskada. Problemet med NAC–behandlingen är att dess effekt gradvis avtar och efter 15 timmar så är motmedelseffekten mer eller mindre borta. Det finns för närvarande inga läkemedel tillgängliga för effektiv behandling i senare skeden.
1 IMS MIDAS data 2013.
2 Gulmez et al, 2015, publicerat i “The British Journal of Clinical Pharmacology”
